美国FDA首次批准CRISPR治疗方法
(SeaPRwire) – 只有11年前,科学家们首次描述了一种新的基因编辑技术,称为CRISPR,在细菌中。这个发现如此具有里程碑意义,以至于这对科学家在2020年获得诺贝尔奖,以表彰它可能如何改变遗传疾病治疗的方式。现在,12月8日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了该国首个基于这项技术的治疗方案。
在医学界,这简直就是闪电般的速度。“这太令人兴奋了,”加州大学伯克利分校化学和分子与细胞生物学教授杜德纳说。“看到这项疗法在人体内如此快速、安全和有效地推广,真是太令人兴奋了。”
英国已经批准了CRISPR治疗方案,称为exa-cel(商品名:Casgevy),由弗顗医药公司和CRISPR Therapeutics(后者由沙朋蒂埃共同创立)开发,用于治疗镰状细胞病和贫血症患者。这些病人出生时都有遗传性的异常血细胞。在镰状细胞病的情况下,编码血红蛋白的基因中的突变可能会导致血细胞形成镰刀形状,而不是球形,并堵塞小血管,导致潜在生命威胁的疼痛发作和中风风险增加。贫血症患者会发展到如此严重的贫血,可能会损害器官。两种情况都需要终生和重复的血液输注。CRISPR可以在两组患者中增加健康血细胞的数量。FDA批准exa-cel用于镰状细胞病,并将在2024年3月前就治疗贫血症做出决定。
该机构还批准了另一种更传统的基因治疗药物用于该疾病:lova-cel(商品名:Lygenia),来自蓝鸟生物技术公司,给镰状细胞病患者提供了两种强有力的新方式来控制该疾病的典型症状——疼痛发作。
“基因治疗有望提供更具针对性和有效的治疗,尤其是对那些当前治疗选择有限的罕见病患者,”FDA生物制品评估中心细胞治疗产品办公室主任尼古拉·维尔顿在宣布批准的声明中说。
exa-cel和lova-cel的工作原理
CRISPR对这些条件来说是一个理想的治疗,因为它涉及通过一次性治疗编辑突变基因,可能导致功能治愈。医生从骨髓中提取血液干细胞,这些细胞产生整个人体的血细胞和免疫细胞,然后在实验室中培养这些细胞。然后,他们编辑这些细胞中的基因,增加胎儿血红蛋白的产生,胎儿血红蛋白能够携带更多的氧气,但通常出生后就会消失。
研究人员寻找增加成人血红蛋白浓度的方法,因为他们了解到,全世界大约有10%的人自出生起就继续在成年期产生胎儿血红蛋白,并保持健康。其中,同时患有镰状细胞病的人似乎表现出更轻微的症状。他们的理论是,增加血液中的胎儿血红蛋白浓度可能有助于健康血细胞排挤镰状细胞,显著减少镰状细胞链接在一起堵塞小血管的机会。这就成为exa-cel的基础。
Exa-cel通过使用CRISPR瞄准关闭胎儿血红蛋白的基因。“这就像移除停车标志,允许交通——在这种情况下是胎儿血红蛋白——继续前进,”马萨诸塞总医院全面治疗镰状细胞病中心的医疗主任沙尔·阿扎尔说。
Lova-cel使用一种无法引起疾病的修改病毒将一个新的血红蛋白基因引入细胞,该基因模拟健康版本的血红蛋白,并增加抗镰状细胞形成的功能。镰状细胞倾向于形成长而僵硬的链,可能堵塞血管并引起疼痛,但lova-cel的血红蛋白“可以破坏这些链形成的长棒,使它们不再形成,”蓝鸟生物技术公司首席医疗官里奇·科尔文说。结果是,患者具有更多健康而未镰状细胞,从而导致更少的疼痛阻塞。
FDA的决定
在审查exa-cel时,FDA研究了31例镰状细胞病患者的研究,这些患者曾反复经历血管阻塞。使用exa-cel后,29例在一年内没有这类发作。尽管目前还不清楚效果能持续多长时间,但专家希望这些初步结果意味着更长时间,可能是终身,不再需要医院就诊和疼痛发作。对于lova-cel,该机构研究了一项涉及32例患者的研究;28例在两年研究期间没有任何发作。
该机构还考虑可能的不良反应。对于CRISPR,最危险的可能是非靶点编辑,即CRISPR错误编辑其他基因或编辑可能导致细胞开始无序增殖成瘤的基因。到目前为止,接受这项治疗的患者没有出现这些或其他严重不良反应。对于lova-cel,最大的担忧之一是健康血红蛋白基因插入的位置;科尔文说,目前的研究显示,该基因最多在单个细胞中插入三次,似乎不会引起细胞异常增殖。但“只有时间才能告诉我们是否实际上比做这些遗传修饰带来更大伤害,”哥伦比亚大学成人骨髓移植和细胞治疗项目主任马库斯·马帕拉说。他曾进行过几项基因治疗试验,并为CRISPR Therapeutics提供咨询。
一次性治疗,但道路艰难
无论这两种疗法可能带来多大改变,治疗过程都非常艰难,需要数月时间。两种程序都涉及近一年的测试和程序,包括侵入性骨髓移植。“这不是弱者的选择,”哥伦比亚大学儿科干细胞移植项目主任莫妮卡·巴蒂亚说。要符合任何一种疗法的条件,人们需要12岁以上,并曾反复发生由镰状细胞引起的阻塞。
第一步是一系列换血,在此过程中,一些镰状细胞将被替换为健康细胞。这种门诊程序每三到四个月进行一次,临时降低发炎和阻塞风险,以及在治疗前的发作。
当镰状细胞水平降低到足够低时,患者将被 hospitalized,以便医生从骨髓中收集足够的干细胞进行CRISPR编辑或修改以产生健康血红蛋白,然后再将其回输给患者。由于镰状细胞病患者的骨髓不如健康人那样强壮,这可能需要多个提取循环,有些患者甚至可能无法产生足够数量的细胞来进行治疗。
如果医生能够收集足够的干细胞,它们将被送到弗顗和蓝鸟的实验室中,科学家将在那里进行CRISPR编辑,可能需要8到12周时间,或进行基因治疗,以使细胞开始产生健康血红蛋白。
一旦CRISPR或基因治疗细胞准备就绪,患者将接受高剂量化疗,以清除现有骨髓并为新编辑的细胞腾出空间,这些细胞将再生产健康的血细胞和免疫细胞。这种化疗可能是整个程序中最具挑战性的部分——甚至比exa-cel或lova-cel本身更困难和潜在毒性更强。它也可能很痛苦。“我告诉我的患者,这种高剂量化疗在0到10级的痛苦程度上接近9或10级,”巴蒂亚说。
在化疗三到四天后,患者终于会接受CRISPR或基因治疗细胞的输注。然后,医生将在医院观察四到六周,监测感染和评估健康血细胞的快速产生情况。
新希望
尽管程序很复杂,但对大多数患者来说,这可能还是值得的,因为它们可能使他们免受痛苦的发作,甚至有效治愈疾病。在巴蒂亚看来,
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